新冠病毒感染是否能提供持久的免疫力？

　　這可能是戰(zhàn)勝這場流行病的關(guān)鍵

　　但需要更多的數(shù)據(jù)來確定

　　抗體檢測會成為“游戲規(guī)則改變者”嗎？

　　本刊記者/彭丹妮

　　發(fā)于2020.4.27總第945期《中國新聞周刊》

　　4月22日，中共中央政治局常委、國務(wù)院總理、中央應(yīng)對新冠肺炎疫情工作領(lǐng)導(dǎo)小組組長李克強(qiáng)主持召開領(lǐng)導(dǎo)小組會議。會議指出，做好常態(tài)化防控要提升檢測能力，大規(guī)模開展核酸和抗體檢測。這有利于精準(zhǔn)防控、維護(hù)群眾健康、推動全面復(fù)工復(fù)產(chǎn)。

　　以檢測新冠感染者免疫反應(yīng)標(biāo)志物為目的的抗體檢測，被英國首相鮑里斯·約翰遜稱為“游戲規(guī)則改變者”；有媒體把抗體測試看作抗擊新冠肺炎疫情的最新一條戰(zhàn)線。事實(shí)上，眾多公衛(wèi)專家和政策制定者正在把新冠疫情結(jié)束的希望押注在一件事情上——人體自身的免疫力。在疫苗短期內(nèi)尚無法指望之前，“群體免疫”“免疫證書”等提法體現(xiàn)了這種對人體自身免疫力的期待。

　　所謂“群體免疫”，根據(jù)美國哈佛大學(xué)流行病學(xué)教授馬克·利普西奇的解釋，如果感染確實(shí)在大多數(shù)或所有個(gè)體中產(chǎn)生免疫，而且這種免疫保護(hù)持續(xù)一年或更長時(shí)間，那么在任何特定人群中，感染人數(shù)的增加將導(dǎo)致所謂“群體免疫”的建立。

　　中國疾控中心艾滋病首席專家、國家衛(wèi)健委傳染病標(biāo)準(zhǔn)委員會委員邵一鳴介紹說，通過病原體自然感染獲得的免疫力，通常比接種疫苗的更強(qiáng)。比如，得天花可獲得終身免疫力，而接種疫苗獲得的免疫力會消退，需要每十年再接種一次。不過，通過感染天花病毒獲得免疫力的代價(jià)是20％~50％的病死率，而接種疫苗則僅有輕微的副作用。

　　然而，無論是“群體免疫”，還是討論將抗體檢測陽性者的“免疫證書”作為其復(fù)工的通行證，一個(gè)根本問題是，人體感染新冠病毒痊愈后，是否能有足夠和持久的免疫力？更具體地說，一個(gè)新冠病毒感染痊愈患者，其體內(nèi)的抗體滴度足以保護(hù)其不被再次感染嗎？如果可以，這種保護(hù)能持續(xù)多長時(shí)間？

　　“政策制定者假設(shè)抗體的存在意味著保護(hù)，但目前尚無足夠的科學(xué)證據(jù)支持這一結(jié)論。的確，在大多數(shù)病毒性疾病中，抗體的存在與免疫力之間存在相關(guān)性，但也有例外，艾滋病毒患者體內(nèi)有抗體，但終生受病毒感染。”哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授大衛(wèi)·沃特在回復(fù)《中國新聞周刊》的采訪時(shí)表示。

　　抗體檢測的期待與挑戰(zhàn)

　　邵一鳴解釋說，建立傳染性疾病的群體免疫很不容易，平均傳播系數(shù)或基本再生數(shù)R0值越高，難度越大。近似地用簡化公式1- 1/R0來計(jì)算建立群體免疫所需免疫的人口比率，那么，例如麻疹的R0為16，即需要給93.75％的人口接種麻疹疫苗，才能建立預(yù)防麻疹的群體免疫。對于新冠病毒來說，需要實(shí)現(xiàn)免疫的人群比例通常被認(rèn)為在60％~70％之間。

　　抗體檢測正成為后疫情時(shí)期最重要的行動之一。WHO牽頭的一項(xiàng)名為“團(tuán)結(jié)II”的專項(xiàng)研究將在4月中旬啟動，在全球至少6個(gè)國家內(nèi)進(jìn)行抗體檢測。在美國，一項(xiàng)大規(guī)模的血清調(diào)查已經(jīng)在其6個(gè)大城市中展開。

　　中國疾控中心也已啟動全國范圍內(nèi)的新冠病毒血清流行病學(xué)抽樣調(diào)查，包括北京、遼寧、上海、江蘇、浙江、湖北、廣東、四川、重慶等全國9省市及武漢市，目的是確定居民體內(nèi)是否已經(jīng)產(chǎn)生抗體，以評估人群中無癥狀感染者的規(guī)模和免疫水平。其中，武漢市居民血清抽樣流行病學(xué)調(diào)查已于4月14日啟動，檢測人數(shù)達(dá)到1.1萬人，并且檢測結(jié)果將于4月22日前形成調(diào)查分析報(bào)告。

　　在德國，國家實(shí)驗(yàn)室亥姆霍茲感染研究中心的研究人員3月27日稱，在接下來的幾周內(nèi)，將會進(jìn)行幾十萬次抗體檢測，并可能給已經(jīng)產(chǎn)生抗體的人發(fā)放“免疫證書”，以便他們可以不再受封鎖政策的限制。4月9日，德國開始了歐洲首個(gè)大規(guī)?？贵w測試項(xiàng)目，地點(diǎn)在德國疫情最嚴(yán)重的地區(qū)之一海因斯貝格，樣本為1000人。

　　馬克·利普西奇認(rèn)為，新冠病毒的感染病例可能比報(bào)道的要多得多，如果確實(shí)如此，那么新冠病毒的群體免疫建立可能比已知的更快。美國一家研究機(jī)構(gòu)在馬薩諸塞州街頭隨機(jī)測試路人新冠病毒，選取了200人進(jìn)行測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三分之一的參與者新冠病毒檢測都是陽性，而且多數(shù)是無癥狀感染者。美國斯坦福大學(xué)4月17日在medRxiv上公布的一項(xiàng)抗體調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對加州圣克拉拉郡3300人的血液樣本進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，每66人中就有1人感染，陽性率為1.5％?；诖?，研究認(rèn)為實(shí)際感染新冠病毒的人數(shù)可能是官方所預(yù)測數(shù)字的50到85倍。

　　許多國家寄希望于這類檢測能夠幫助掌握這場大暴發(fā)真正的流行程度，并知曉誰已經(jīng)對新冠病毒產(chǎn)生了免疫力可恢復(fù)到正常生活——但這個(gè)邏輯鏈里的第一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于，檢測結(jié)果必須準(zhǔn)確，但情況并不樂觀。

　　多位專家指出，抗體檢測的“假陽性”，亦即特異性差，尤其值得警惕，因?yàn)檫@會讓那些實(shí)際上沒有抗體的人誤認(rèn)為自己具有免疫力，而在社會生活里自由出入。“抗體檢測假陽性高是普遍存在的問題，對于新冠來說，這個(gè)問題會有多嚴(yán)重還不知道，因?yàn)槿狈?shù)據(jù)。”賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授張洪濤說，比如腸胃道的冠狀病毒很常見，而且癥狀不明顯，所以檢測陽性的人無法判斷是否由于這些冠狀病毒導(dǎo)致的交叉陽性。

　　在英國，政府3月下旬從幾家公司訂購了350萬份檢測試劑后，卻發(fā)現(xiàn)這些檢測試劑沒有一個(gè)表現(xiàn)得令人滿意。英國牛津大學(xué)皇家醫(yī)學(xué)教授約翰·貝爾（John Bell）在學(xué)校官網(wǎng)發(fā)表的文章指出，他們一直在對商業(yè)抗體檢測試劑進(jìn)行準(zhǔn)確性驗(yàn)證，結(jié)果目前沒有哪一個(gè)能達(dá)到驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)許多“假陰性”和“假陽性”問題。在其他國家，比如西班牙，已經(jīng)出現(xiàn)把檢測試劑送回廠家的情況，因?yàn)樗鼈儾荒苷Ｊ褂谩?/p>

　　抗體質(zhì)量比檢測結(jié)果更重要

　　即便拿到一個(gè)準(zhǔn)確的抗體檢測結(jié)果，除了知道有無抗體，免疫力需要更多衡量標(biāo)準(zhǔn)。

　　抗體又稱免疫球蛋白Ig，是被免疫系統(tǒng)用來鑒別與中和外來病原體的Y形蛋白質(zhì)，有兩個(gè)亞型：IgG和IgM。IgM，是病毒急性或近期感染的重要指標(biāo)，多在發(fā)病3~5天后開始出現(xiàn)陽性，慢慢地，IgG抗體的數(shù)量會更多，這種抗體在感染后10~15 天產(chǎn)生，可在血液循環(huán)中保持較長時(shí)間存在。

　　盡管所有的抗體大體上都很相似，但在Y形蛋白質(zhì)分叉的兩個(gè)頂端有一小部分可以發(fā)生高達(dá)百萬種以上非常豐富的變化，該位置就是抗原結(jié)合位。每一種特定的變化，可以使該抗體和某一個(gè)特定的外來目標(biāo)——抗原相結(jié)合。當(dāng)遭遇新冠病毒時(shí)，人體內(nèi)產(chǎn)生的抗體可以結(jié)合該病毒不同的特定抗原，但大多數(shù)抗體并沒有抗病毒的作用。具體來說，能結(jié)合病毒與人體細(xì)胞相結(jié)合的那個(gè)部位的抗體，叫中和抗體，也是最有效的抗體；能結(jié)合病毒該區(qū)域以外區(qū)域的一些抗體，它很可能可以結(jié)合到病毒上，但不一定有保護(hù)作用。

　　根據(jù)目前已有的研究，新冠病毒上與人體細(xì)胞相結(jié)合的地方，應(yīng)該是在其刺突糖蛋白S蛋白的受體結(jié)合域（RBD）上。對此，美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授張洪濤形象地比喻說，如果把“S蛋白”理解為病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的鑰匙，那么中和抗體就相當(dāng)于一塊可以糊在鑰匙頂端的口香糖，那些非中和抗體則可能是糊在鑰匙其他部位，無法阻止鑰匙開鎖。

　　也就是說，“并非檢測出了抗體就都是中和抗體，只有高水平的中和抗體才是最重要的，對人體起保護(hù)性的可能性更大。”毛巖（化名）是國內(nèi)一家著名公衛(wèi)機(jī)構(gòu)的新發(fā)傳染病專家，他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)也是此次疫苗研發(fā)的參與團(tuán)隊(duì)之一。

　　但目前絕大多數(shù)抗體檢測都無法直接檢測中和抗體，因?yàn)檫@樣的檢測試劑開發(fā)起來更加復(fù)雜，沒有得到廣泛應(yīng)用。“很難。”張洪濤說，要想知道答案只能做體外實(shí)驗(yàn)，將抗體與病毒相混合，然后再去感染細(xì)胞，如果發(fā)現(xiàn)無法實(shí)現(xiàn)感染，那么這個(gè)抗體就是中和抗體，但是這只能在一定防護(hù)級別的實(shí)驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)。

　　有多少人有中和抗體？美國藥物化學(xué)家德瑞克·羅威說，這是另一個(gè)人們并不確切知道的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長董晨的研究領(lǐng)域是免疫學(xué)。3月20日，以他為第一作者的一篇預(yù)印版論文收集了近期脫毒出院的COVID-19患者的血液樣本，觀察到了患者體內(nèi)有新冠病毒特異性抗體和T細(xì)胞。董晨向《中國新聞周刊》介紹，以清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院收治的14位輕癥病人為樣本，他們希望了解從感染變?yōu)闊o感染過程中，康復(fù)者產(chǎn)生了怎樣的免疫應(yīng)答。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，14個(gè)人都有抗體反應(yīng)，其中13個(gè)人產(chǎn)生了中和抗體。

　　類似地，來自北京市疾控中心、首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院等單位的研究者4月18日發(fā)表的預(yù)印版論文，通過對70個(gè)住院病人和恢復(fù)期病人的117份血液樣本分析發(fā)現(xiàn)，在癥狀出現(xiàn)20天以后，直到53天，全部樣本中都能檢測到中和抗體。

　　但中和抗體的濃度似乎存在個(gè)體差異。根據(jù)復(fù)旦大學(xué)和上海公共衛(wèi)生臨床研究中心等機(jī)構(gòu)4月10日在預(yù)印版網(wǎng)站medRxiv上發(fā)表的一篇論文，對175名康復(fù)的輕癥患者出院前的血清中和抗體滴度研究發(fā)現(xiàn)，有30％的患者產(chǎn)生的抗體滴度非常低，其中，有10名康復(fù)患者體內(nèi)的抗體滴度未達(dá)到可檢出的最低極限值。同時(shí)，個(gè)體之間的抗體滴度差異很大，年輕患者的水平遠(yuǎn)低于老年患者。

　　德瑞克·羅威認(rèn)為，復(fù)旦大學(xué)的這項(xiàng)研究可能意味著除了關(guān)鍵的抗體和記憶性免疫細(xì)胞，康復(fù)者免疫系統(tǒng)的其他部分在清除病毒方面發(fā)揮了更大的作用。但他也強(qiáng)調(diào)，很多人都在談?wù)擃愃?ldquo;免疫證書”的事情，以期在接種疫苗之前，能明確哪些人可以復(fù)工。但這樣的研究結(jié)果告訴我們，這將是一個(gè)復(fù)雜的過程——一件可能不像很多人所希望的那樣明晰的事情。

　　毛巖則認(rèn)為，檢測單一時(shí)間點(diǎn)的抗體水平價(jià)值不是特別大，因?yàn)闊o法知道每個(gè)人抗體水平不同時(shí)間點(diǎn)的動態(tài)曲線，因此不足以判定被檢測對象抗體的高低與免疫應(yīng)答水平。

　　“我們目前無法判斷這個(gè)人是否會再次被感染，因?yàn)槟壳安⒉幻鞔_到了冬天病毒是否已經(jīng)產(chǎn)生變異。”清華大學(xué)藥學(xué)院院長丁勝告訴《中國新聞周刊》，“由于很多未知因素的存在，僅僅根據(jù)一個(gè)人體內(nèi)的抗體水平不足以得出一個(gè)確定性的結(jié)論，但這個(gè)信息對未來的防疫工作是十分必要的。”

　　不過，董晨認(rèn)為可靠的抗體檢測很有意義，一方面，它可以幫助公衛(wèi)專家摸清楚人群中流行的情況到底如何，尤其是輕癥與無癥狀感染者到底有多少；另一方面，它可以知道人群中產(chǎn)生抗體的比例，幫助未來疫苗接種時(shí)回答“應(yīng)該給什么樣的人群打疫苗”“大概多大的接種范圍”這樣的問題。

　　免疫力能維持多久

　　過去有關(guān)冠狀病毒病原體的免疫反應(yīng)得出的是相互矛盾的結(jié)果。除了新冠病毒外，β屬冠狀病毒屬還包括SARS、MERS和其他兩種人類冠狀病毒OC43和HKU1，其中后兩者被認(rèn)為是普通感冒的第二大最常見原因。當(dāng)人們感染OC43和HKU1時(shí)，他們的免疫能力只能維持不到一年。相比之下，SARS病毒引起的免疫力持續(xù)的時(shí)間要長得多。

　　《細(xì)胞》雜志上的一篇綜述文章指出，感染人類冠狀病毒并不總是誘發(fā)長期抗體反應(yīng)。攻毒研究顯示，感染者痊愈一段時(shí)間后，再次暴露在同一種病毒時(shí)出現(xiàn)癥狀輕微的二次感染是有可能的；感染SARS和MERS個(gè)體的抗體滴度通常在2~3年后下降。

　　不過，美國愛荷華大學(xué)微生物與免疫學(xué)教授斯坦利·珀?duì)柭诮邮苊襟w采訪時(shí)說，他們從SARS患者身上提取了樣本，到今年為止，還可以檢測到抗體。但很難預(yù)測這些感染后存活下來的患者如果再次暴露在SARS中機(jī)體會有什么反應(yīng)。他打賭，新冠病毒不會出現(xiàn)二次感染，但他無法猜測暴露過的人們身上的免疫力能持續(xù)多久。他還解釋說，從其他的呼吸道感染經(jīng)驗(yàn)來看，肺部深處感染者通?？梢员苊舛胃腥?。如果只是涉及上呼吸道的輕微的新冠感染，可能病人會表現(xiàn)得像引起感冒的普通冠狀病毒，也許可能出現(xiàn)再次感染。

　　新冠病毒會滑向哪一種可能性，對疫情有著深刻影響。4月14日，馬克·利普西奇與同事在《科學(xué)》雜志發(fā)表的文章模擬了新冠病毒的未來傳播態(tài)勢，其中免疫持續(xù)時(shí)間的長短是未來新冠疫情走向的重要參數(shù)，即，如果人體對新冠病毒的免疫力不是永久性的，則疫情很可能會進(jìn)入到常規(guī)循環(huán)狀態(tài)，可能在未來五年內(nèi)，每年、每兩年或不定期地出現(xiàn)。相反，如果這種免疫力是永久的，那么新冠病毒可能在引發(fā)一次重大疫情后，消失五年或更久。研究者們承認(rèn)，他們的模型一個(gè)主要缺點(diǎn)，就是對已感染者的免疫力有多強(qiáng)以及能持續(xù)多久還知之甚少，因此眼下亟須對新冠患者的縱向歷時(shí)血清學(xué)抗體研究。

　　“現(xiàn)在要知道COVID-19抗體能持續(xù)多久還為時(shí)過早。根據(jù)活化的抗體類型和強(qiáng)度，可能抗體反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間從短到長都有。”哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授大衛(wèi)·沃特告訴《中國新聞周刊》。

　　毛巖認(rèn)為新冠免疫的持續(xù)性傾向于SARS和MERS的情況。因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)是以病原體對機(jī)體的損害程度作為衡量“出動”的標(biāo)準(zhǔn)。人冠狀病毒OC43和HKU1的自然宿主就是人，在人體只引起不嚴(yán)重的疾病即感冒，所以與人的免疫系統(tǒng)之間是非常輕微的對抗，以保持長期生存和共生關(guān)系，因而病毒在人群中一直傳播。但是像SARS這樣致病性強(qiáng)的病原體，毛巖說，它與免疫系統(tǒng)之間是“你死我活的斗爭”，所以會引起嚴(yán)重的對抗，相應(yīng)地，免疫應(yīng)答持續(xù)的時(shí)間就會越久。“這就是我們免疫系統(tǒng)最后進(jìn)化出來的作用——它既保護(hù)我們的機(jī)體，但是也不輕易浪費(fèi)。”

　　免疫反應(yīng)的正反面

　　在免疫學(xué)的基礎(chǔ)還不甚牢固的情況下，如何看待政策制定者對于抗體檢測的熱情，董晨總結(jié)說，“它符合常識，但是按照科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性來說，缺乏一些證據(jù)。”這個(gè)常識，香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長陳志偉解釋，來自傳統(tǒng)的免疫概念——很多感染某種病毒后的人，生存下來之后就會獲得免疫力，但仍有個(gè)別的病毒引起的免疫反應(yīng)反而對身體有害。

　　2月中旬，中國醫(yī)藥集團(tuán)下屬公司中國生物公告稱，“我們用康復(fù)者特異血漿臨床治療11例危重病人，治療效果顯著。”盡管這并非嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)結(jié)果，有專家表示，這也暗示了血漿里面的抗體還是有保護(hù)力的。但中國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院輸血醫(yī)學(xué)系一位研究人員對此指出，新冠病毒的抗體，國內(nèi)外的基礎(chǔ)研究依然沒有足夠的證據(jù)表明它是保護(hù)性的。

　　目前這方面的證據(jù)被引用較多的是一個(gè)動物試驗(yàn)。3月13日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦川團(tuán)隊(duì)在預(yù)印版平臺bioRxiv發(fā)表的未經(jīng)同行評審的論文發(fā)現(xiàn)，兩只再次暴露在新冠病毒中的猴子體重未減輕，體溫均短暫升高，但鼻咽和肛門拭子中病毒檢測為陰性。論文的結(jié)論是，被新冠病毒感染過一次的猴子，在康復(fù)后不太可能會被同樣的病毒再次感染。

　　毛巖告訴《中國新聞周刊》，免疫應(yīng)答的兩面性很強(qiáng)。最典型的例子是登革熱疫苗。登革熱病毒有4型，如果注射的疫苗可以保護(hù)1型，下次人體對1型有保護(hù)力，但是面對2型登革熱病毒，這種免疫接種反而會加重感染，“一直以來大家都知道，登革熱的疫苗之所以難做，是因?yàn)橐呙绫仨毻瑫r(shí)很好地激活4種抗體型，如果其中有哪一型偏弱，將來就可能導(dǎo)致一個(gè)人感染加重。”

　　這種現(xiàn)象在專業(yè)領(lǐng)域被稱為抗體依賴的增強(qiáng)作用（ADE）。在冠狀病毒里，ADE問題也有過報(bào)道。毛巖指出，SARS中就有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，臨床中重癥病人的病情常跟其免疫應(yīng)答的水平成正比。香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長陳志偉一直在進(jìn)行SARS疫苗相關(guān)的研究。2019年3月，他的團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)：將SARS疫苗誘導(dǎo)的特異性抗體先注射到恒河猴體內(nèi)，然后注射SARS活病毒，由于這些抗體抑制了肺組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的損傷修復(fù)功能，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的急性肺損傷。這項(xiàng)研究成果已在《JCI Insight》發(fā)表，引起學(xué)界廣泛關(guān)注。

　　“現(xiàn)在我們還不知道新冠疫苗是不是克服了ADE的問題，這是需要在最近密切觀察的。”陳志偉告訴《中國新聞周刊》，別看大家現(xiàn)在都在風(fēng)風(fēng)火火的說這些概念，過一段時(shí)間免疫了的人要是再感染這個(gè)病毒，情況會怎么樣還真不知道。

　　陳志偉說，因?yàn)橹袊咔榉揽氐昧?，絕大多數(shù)人沒有被真正感染，因此，如果病毒再次來襲，絕大多數(shù)人群還是要特別小心防護(hù)。但是他強(qiáng)調(diào)，這并不是說應(yīng)該在第一波流行時(shí)獲得感染以建立免疫力，因?yàn)樽匀桓腥驹斐傻拇鷥r(jià)太大了。

　　作為世界上最權(quán)威的免疫學(xué)團(tuán)體之一，英國免疫學(xué)會在一封公開信中也表達(dá)了對群體免疫的謹(jǐn)慎態(tài)度：關(guān)于新冠病毒如何與人類免疫系統(tǒng)相互作用，以及這種免疫反應(yīng)在當(dāng)前扮演的角色，還有許多未知之處，例如，我們還不知道這種新病毒是否會像其他相關(guān)病毒一樣，在被感染人群中激發(fā)長期免疫，這方面迫切需要進(jìn)行更多的研究。因此，首先要謹(jǐn)慎地預(yù)防感染。